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II型炎症皮肤病-特应性皮炎的新靶点

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发表于 2023-3-3 08:53:52 | 显示全部楼层 |阅读模式
特应性皮炎(atopic dermatitis,简称AD,也被称作eczema)是一种慢性炎症皮肤病,常常始发于儿童时期,但任何年龄段都可能发病。AD的发病原因尚不完全清楚,主要包括遗传因素、过度活跃的免疫系统、皮肤屏障破损、环境刺激(如肥皂、洗涤剂、尘螨等)、情绪压力、感染等。Atopic指“对过敏原敏感”。目前的治疗手段主要包括

1) 抗炎抗痒的类固醇类药物:可的松等;
2)免疫抑制剂:钙调磷酸酶抑制剂他克莫司,甲氨蝶呤等;
3) 抗组胺类药物:Loratadine等;
4) 生物药:Dupilumab抗体(IL-4和IL-13抑制剂)等。

II型炎性细胞因子介导的炎症反应在AD的发生发展中扮演重要角色。越来越多的AD新药研发聚焦在这些信号通路上(图1)。



图1. AD病理及其获批生物药的靶点[1]



IL-31主要由Th2细胞和先天免疫细胞分泌。IL-31受体由IL-31RA和OSMRb组成,表达于周围感觉神经、皮肤角质细胞和免疫细胞。相应的,IL-31R与IL-31相互作用,会导致瘙痒、皮肤屏障受损和炎症,以及其他炎性因子的分泌。

TSLP (thymic stromal lymphopoietin) 最早从小鼠胸腺基质细胞系中发现,主要表达于活化的肺和肠表皮细胞,也被成为“警报素”(alarmin)。其受体为由TSLPR和IL-7Ra组成的异源二聚体。TSLP可诱导II类免疫反应,也可直接作用于感觉神经元引起瘙痒。IL-33是另一种警报素,与TSLP一起加强II类炎症反应。

IL-22由活化的T细胞,主要是Th22和Th17细胞表达。其受体由IL-22R1(也被称为IL-22RA1)和IL-10RB组成。与IL-22中和抗体相比,IL-22R1的阻断抗体可能是更好的治疗方法。IL-22R1只表达在少部分细胞上,不表达在免疫细胞上,从而可避免系统性的免疫激活或抑制。同时,阻断IL-22R1同样阻止了与IL-22类似的IL-20和IL-24效应,它们与IL-22共表达,都通过IL-22R1来传导下游信号。




图2. IL-22配受体结构[2]



Th2细胞因子(如IL-4, IL-13)会活化B细胞分泌IgE抗体,同时,皮肤损伤增加了免疫系统暴露于环境过敏原的机会。循环中IgE水平与AD紧密相关。IgE受体由结合配体的α链、含有ITAM结构域进行信号传导的γ链、以及稳定受体的β链组成。




图3. 抗原结合的IgE引发FcεRI受体偶联[3]


靶向AD相关细胞因子及其免疫通路的生物药主要有



数据整理自Cortellis数据库

百奥动物自主研发了一系列AD相关细胞因子及其信号通路的靶点人源化小鼠,助力特异性皮炎药物的临床前开发。


B-hIL31/hIL31RA/hOSMR mice



图4. 种属特异性IL-31, IL-31RA和OSMR基因表达。


鼠IL-31的mRNA在野生型小鼠中被检测到;而人IL-31的mRNA仅在纯合B-hIL31 mice中被检测到。鼠IL-31RA的mRNA在野生型小鼠中被检测到;而人IL-31RA的mRNA仅在纯合B-hIL31RA mice中被检测到。鼠OSMR的mRNA在野生型小鼠中被检测到;而人OSMR的mRNA仅在纯合B-OSMR mice中被检测到。OSMR蛋白在纯合B-OSMR mice中被检测到。




图5. 人IL-31引发B-hIL31/hIL31RA/hOSMR mice瘙痒。


对纯合B-hIL31/hIL31RA/hOSMR mice (雌性,n=3)在第0、3、7、10天用hIL-31刺激,并记录每次打入hIL-31后3小时内的抓挠次数。hIL-31成功引发B-hIL31/hIL31RA/hOSMR mice瘙痒。靶向IL-31的抗体药物处理显著缓解了瘙痒。

B-hTSLP/hTSLPR/hIL7R mice



图6. 脾脏中种属特异性TSLPR表达分析。


对于cDC, pDC和非DC细胞亚群,mTSLPR蛋白只在野生型小鼠和B-hIL7R小鼠中检测到;hTSLPR蛋白仅在B-hTSPLP/hTSLPR小鼠和B-hTSLP/hTSLPR/hIL7R mice中检测到。

骨髓中TSLPR表达也有相同的种属特异性。



图7. 脾脏中种属特异性IL7R表达分析。


mIL7R蛋白只在野生型小鼠和B-hTSPLP/hTSLPR小鼠中的非DC细胞中检测到;hIL7R蛋白仅在B-hIL7R小鼠和B-hTSLP/hTSLPR/hIL7R mice的非DC细胞中中检测到。

骨髓中IL7R表达也有相同的种属特异性,且在pDC和非DC细胞中都可以检测到。




图8. 小鼠的TARC(CCL17)可被相应种属的TSLP诱导表达。

用FLT3L诱导骨髓产生DC细胞,并用人或鼠的TSLP进行体外刺激。DC细胞分泌的TARC浓度由ELISA来测量。mTARC仅可被hTSLP在纯合B-hTSLP/hTSLPR mice和B-hTSLP/hTSLPR/hIL7R mice中诱导,且后者表达量更高;mTARC仅可被mTSLP在野生型和B-hIL7R mice中诱导,且前者表达量更高。

B-hIL33/hTSLP/hTSLPR mice



图9. 种属特异性IL-33和TSLP的表达。


卡泊三醇涂抹于小鼠耳部7天,用ELISA分析耳朵IL-33和TSLP的表达。mTSLP和mIL-33在野生型C57BL/6小鼠中表达,而hTSLP和hIL-33仅在纯合B-hIL33/hTSLP/hTSLPR mice中表达。


B-hIL10RB mice



图10. 种属特异性IL-10RB基因表达。

鼠IL-10RB的mRNA在野生型小鼠中被检测到;而人IL-10RB的mRNA仅在纯合B-hIL10RB mice中被检测到。



图11. 种属特异性IL-10RB的表达。

收集脾脏和血液中的单核细胞,并用流式细胞仪检测IL-10RB的表达。mIL-10RB在野生型小鼠中检出,hIL-10RB仅在纯合B-hIL10RB mice小鼠中表达。

B-hIgE/hFCER1A mice



图12. 种属特异性IgE的表达。

体内用LPS刺激后收集骨髓中的嗜碱性粒细胞,用流式细胞仪分析种属特异性IgE抗体。mIgE只在野生型小鼠中表达,而hIgE仅在纯合B-hIgE/hFCER1A mice中表达。



图13. 种属特异性FCER1A的表达。

收集骨髓中的嗜碱性粒细胞,用流式细胞仪分析种属特异性FCER1A表达。mFCER1A只在野生型小鼠中表达,而hFCER1A仅在纯合B-hIgE/hFCER1A mice中表达。

AD相关人源化小鼠列表



P.S. 特异性皮炎与银屑病同属炎症性皮肤病,那它们有什么区别呢?

从症状上,特异性皮炎伴有强烈的瘙痒,且易发于手肘、膝盖的内侧,表现为皮肤渗漏结痂;而银屑病没有那么痒,多出现在外侧,表现为鳞状皮肤。从疾病机制上来说,特异性皮炎与Th2及其产生的细胞因子强相关;而银屑病主要由Th17细胞及其产生的IL-17驱动。由于特异性皮炎没有IL-17协助产生抗菌蛋白,其更容易产生皮肤感染。此外,AD病人常伴有高血清水平IgE,但银屑病病人没有。

参考资料
1. Ratchataswan, Thanaporn et al. “Biologics for Treatment of Atopic Dermatitis: Current Status and Future Prospect.” The journal of allergy and clinical immunology. In practice vol. 9,3 (2021): 1053-1065. doi:10.1016/j.jaip.2020.11.034
2. Sabat, R., Ouyang, W. & Wolk, K. Therapeutic opportunities of the IL-22–IL-22R1 system. Nat Rev Drug Discov 13, 21–38 (2014). https://doi.org/10.1038/nrd4176
3. Pullen, Nicholas A et al. “The Fyn-STAT5 Pathway: A New Frontier in IgE- and IgG-Mediated Mast Cell Signaling.” Frontiers in immunology vol. 3 117. 11 May. 2012, doi:10.3389/fimmu.2012.00117
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发表于 2023-3-3 08:54:51 | 显示全部楼层
关于JAK抑制剂相关药物没有总结,还有赛诺菲的KY1005,此外还有针对OX40靶点的创响生物的IMG-007,IL-4Rα靶点也还有几家公司。求总结完全的表,可以私发我一份吗
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发表于 2023-3-4 07:38:09 | 显示全部楼层
看帖要回,回帖才健康,在踩踩,楼主辛苦了!
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传说中的沙发???哇卡卡
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发表于 2023-3-11 13:07:25 | 显示全部楼层
好帖必须得顶起
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发表于 2023-3-29 10:01:22 | 显示全部楼层
鼎力支持!!
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发表于 2023-3-29 22:57:33 | 显示全部楼层
大人,此事必有蹊跷!
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发表于 2023-4-26 12:50:06 | 显示全部楼层
占坑编辑ing
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发表于 2023-5-8 05:34:19 | 显示全部楼层
支持楼主,用户楼主,楼主英明呀!!!
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发表于 2023-5-25 07:31:13 | 显示全部楼层
看起来好像不错的样子
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