内耳感觉上皮的细胞命运调控

小哑巴

内容目录

摘要
图1 听觉系统、膜迷路和感觉上皮的解剖。
图2 Corti器。图3 小鼠内耳的发育。
图4 Notch信号在感觉上皮细胞发育中的作用。
图5 指导内耳感觉细胞命运的因素。
参考文献
摘要

内耳的感觉上皮细胞含有机械感觉毛细胞和非感觉支持细胞。两类细胞都是异质的，毛细胞或支持细胞的特化(specification)通过细胞内和细胞外信号传导途径调节，这些途径一直很难理解。然而，新方法在我们理解将细胞导向这些细胞命运的分子途径方面取得了重大进展。
图1 听觉系统、膜迷路和感觉上皮的解剖。



a 人体听觉系统的三个区域，即外耳、中耳和内耳。外耳由耳廓和外耳道组成，其内侧边界为鼓膜。中耳是一个充满空气的空间，其中包含由鼓膜和圆形和椭圆形窗口界定的三个听小骨（auditory ossicles）。内耳由膜迷路（蓝色）组成，膜迷路为骨迷路所包围支撑，声音信号顺第VIII（statoacoustic）颅神经入脑。
b 膜迷路、内淋巴管和位听神经节。膜迷路由介导平衡和加速感的背侧前庭部分和介导听觉的腹侧听觉区域组成。
c 壶腹嵴（canal cristae）横截面。机械感觉毛细胞（HC）层位于腔表面，非感觉支持细胞（SC）层位于基底膜（BM）附近。
d 椭圆囊（utricular macula） 的横截面。 毛细胞静纤毛束投射入耳石膜(OM)。
e 蜗管的横截面，显示了感觉上皮和螺旋神经节神经元。毛细胞被称为“tectorial membrane”的凝胶状膜覆盖。
图2 Corti器。



a Corti器横截面。一个单独的内部毛细胞（IHC）和三个外部毛细胞（O1-3）被Corti隧道（TC）隔开。隧道由内柱细胞（IPC）和外柱细胞（OPC）构成，每种细胞都将投影延伸到内腔表面。内毛细胞被内指细胞（PhC）彼此隔开，而外毛细胞被Deiter细胞（D1-3）隔开。盖膜（TM）覆盖在感觉上皮上，并正常接触外毛细胞的立体纤毛（由于固定，此部分中的TM已从外毛细胞缩回）。
b Corti器三维图示，描绘了毛细胞和支持细胞成排的组织。 单行IHC和PhC与单行IPC和OPC相邻，OPC旁则是三排外毛细胞和Deiters细胞。
图3 小鼠内耳的发育。



内耳中的所有结构均由耳基板（otic placode）形成，在E9.5该基板内陷形成spherical otocyst（球形耳囊）。紧接着，成神经细胞从其腹侧区域分层，紧靠发育内耳并开始形成位听神经节（SAG）。
到E10.5时，由于形成了背侧和腹侧突起，耳囊形状改变，背侧形成内淋巴管（ED）而腹侧形成耳蜗管（CD）。
到E12.5，发育中的半圆形管，前管（ASC），后管（PSC）和侧管（LSC）已可以识别。每条管从耳囊扁平向外生长然后中央部分最终会经历一段时间的细胞吸收（图中斑点区域），最终成熟的管表型。另外，可以识别正在发育的感觉斑块的位置，并且正在发展的耳蜗管开始形成螺旋状。
在E13.5时，耳蜗导管已经完成了大约四分之三圈的旋转，并且正在发育的SAG中的神经元已经伸展了树突，这些树突将与所有感觉上皮中的正在发育的毛细胞形成接触。
在E15.5和E17.5之间，内耳的不同区域继续增长和扩展，包括达到一又四分之三圈的成熟耳蜗和半圆管。
图4 Notch信号在感觉上皮细胞发育中的作用。



a 认为的指定感觉贴片（patch）和非感觉上皮的机制。在形成（specification）感觉贴片之前，耳囊中的所有上皮细胞都表达Notch 1，可能还有某种未鉴定的Notch（Notch？）。“想”发育成前感觉贴片者上调Jag1和Lfng这两种Notch 1配体的表达。 LFNG通过选择性糖基化Notch 1，抑制后者与JAG1结合，但是否影响Notch？和JAG1结合尚不清楚。
在细胞1和2中，Notch？的激活这对促进感觉细胞的发展具有指导意义，而LFNG的存在会抑制Notch 1的激活。“想”发育成非感觉细胞的细胞3与感觉域相邻，但不表达Jag1或Lfng。 临近细胞2的JAG1绑定到细胞3的Notch 1和Notch？，激活指导性和抑制性途径。抑制途径足以阻断指导性途径的作用，并且细胞3发展为非感觉细胞。在细胞4中，尽管同时具有Notch 1和Notch？，但在不表达配体的情况下，没有这些途径的激活，发展为非感觉细胞。
b 一旦指定了感官贴片，贴片中各个细胞之间的相互作用将决定哪些细胞将发育为毛细胞或支持细胞。发育中的毛细胞表达Jag2和Dll1。两种配体都与相邻细胞中的Notch 1结合，从而导致Notch细胞内域（ICD）片段的产生。这上调了两个抑制性基本螺旋-环-螺旋蛋白的表达，即分裂1（HES1）和HES5的毛发和增强子，从而阻止了诸如Atoh1之类的感觉基因的作用，导致抑制毛细胞命运。抑制的细胞随后发展为支持细胞。最近的结果表明，Notch 1-ICD（N1-ICD；例如通过病毒转染）在耳朵的非感觉区域表达可导致异位感觉斑块的形成。这些结果似乎与上面提出的相互作用相矛盾。
但是，已经证明了一种Notch ICD对另一种Notch ICD的功能补偿，这表明Notch 1-ICD在感觉贴片规范中的作用可能是对细胞内存在任何Notch ICD的非特异性反应。内耳发育过程中未知的Notch可以指定感觉上的身份。
图5 指导内耳感觉细胞命运的因素。



细胞最初表达Islet1，Ngn1仅在SAG神经母细胞中表达。接下来，发育中的感觉细胞表达许多基因，包括Tbx1，Bmp4，Jag1，Lfng和Sox2，这些基因已显示出在感觉规范中的功能。然后指定这些细胞发育为前庭或听觉感觉细胞。耳囊中的前感觉斑块的相对位置和现有的空间同一性几乎肯定在此过程中起作用。
不论听觉或前庭身份如何，在前感觉斑中发展的第一种细胞类型是毛细胞。毛细胞的发育取决于Atoh1的表达。 Hes6在Atoh1之后不久就在发育中的毛细胞中表达，但是尚未证明该基因的功能作用。 Atoh1表达的时间和方式至少部分通过毛细胞发育之前Id1，Id2和Id3的表达来调节。通过激活Notch 1信号传导来调节作为毛细胞发育的细胞数量。另外，在哺乳动物的听觉感觉贴片中，毛细胞产生诱导信号，该信号募集并指定支持细胞。耳蜗中的前感觉祖细胞的一个子集表达Fgfr3，而发育中的内毛细胞表达Fgf8。 FGF8与FGFR3的结合导致特定的支持细胞类型，即柱细胞的发展。最后，最近的数据表明，至少一些被认为属于非感觉谱系的细胞有潜力发展为毛细胞（由于Atoh1的强制表达）或支持细胞（由于接近异位毛细胞）。尚不清楚Atoh1的强制表达是否会引导非感觉细胞在未确定的点进入感觉前系，还是启动独特或有限的毛细胞/支持细胞发育程序。


<hr/>参考文献

Kelley, M.W. (2006). Regulation of cell fate in the sensory epithelia of the inner ear. Nat. Rev. Neurosci. 7, 837–849.
作者介绍：Matthew W. Kelley,获得了康奈尔大学文学学士学位和弗吉尼亚大学博士学位。在华盛顿大学获得博士后奖学金后，他于1996年成为乔治敦大学细胞生物学系的助理教授。2000年，他移居NIDCD，首先担任代理主任，然后（自2004年起）担任美国国家癌症研究所主任，发育神经科学部分。凯利博士的实验室致力于哺乳动物耳蜗的细胞和分子发育。
微信公众号：ER Hub
问题或建议，请公众号留言

耳足享修脚采耳

顶

马小东

是爷们的娘们的都帮顶！大力支持

欣歌行

传说中的沙发？？？哇卡卡

五千金

呵呵。。。

露露儿童

无论是不是沙发都得回复下

天海长城

小白一个 顶一下

羊蹄甲

呵呵。。。

去宁马蛋

前排支持下

歆夜

支持，赞一个